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                复旦大学︽王磊/桑庆团队发现人类卵子成熟障碍新致病基因并探索了干预策略
                BioWorld · 3天前
                新研↑究发现了导致人类卵子MI期阻滞的第二个突变基△因TRIP13。

                本文转载自“BioWorld”。

                2016年,复旦【大学王磊研究团队在NEJM上首次发现人类卵子MI期成熟阻滞为新孟德尔显性遗传病、发现◣了第一个突变基因TUBB8并阐明了机制。

                虽然TUBB8突变能解释ぷ30%左右的卵子MI期阻滞【患者,但仍有大量患者原√因不明,表明存在其他新致病基因。

                2020年5月29日,复旦大学生物医学研⌒ 究院王磊教授、桑庆副研究员,联合国内▽多家生殖中心在 The American Journal of Human Genetics 期刊上在线发表了题为:Bi-Allelic Missense Pathogenic Variants in TRIP13 Cause Female Infertility Characterized by Oocyte Maturation Arrest 的最新研究论文〗。

                研究发现了导致人类卵子MI期阻滞的第二个突▼变基因TRIP13(第一个突变基因为团队于2016年发现的TUBB8),并发现了不同的隐性◎突变类型导致完全不同的两种疾病(纯合无义】突变引起Wilms tumor,纯合/复♀杂合错义突变引起女性不孕及卵子MI期阻滞)。

                同时针对患者突变卵杀手子进行了非基因编◥辑的分子干预,逆转了疾病表型,为未来患者的基因治疗奠定█了基础。


                在本◣研究中,团队成员在╳四个卵子MI期阻滞家系中发≡现了TRIP13基因想到事情很可能不像他想的不同纯合/复杂合错∮义突变。TRIP13基因编码产〇生AAA+-ATPase蛋白,先前研究显示其在减数分裂染色体配对重组中●发挥重要作用,也是有丝分裂纺锤体检验点的关键成员。


                在四个黑焰卵子MI期阻ξ滞家系中发现了TRIP13基因的不同纯合/复杂合错义突变

                研究人员在细胞系及患者永生化细胞中,发现㊣突变降低TRIP13及其下游HORMAD2的表达,可解释减数分裂阻『滞表型。患者永生化细胞的染色体本来嘛分离未有明显异常说明有丝分↘裂不受影响。


                在细胞系及患者永生化细胞中,发现突变★降低TRIP13及其下游HORMAD2的表达

                2017年,英国研》究者发现TRIP13的纯合无义突攻击范围内变及纯合剪切突变导致Wilms tumor(Nat Genet,2017),同时突变患者永生化细胞中的染色←体分离出现异常。本研究中TRIP13的纯合错义⊙/复杂合突变患者仅存在生殖异常,且纯合错义突变患者永生化细胞中的染色体不存〒在异常。

                这些证据表明,TRIP13不同突变类型会引☆起蛋白剂量差别,导致其在减数分裂与有丝分裂中的差异作用,最终导致不同疾彪病的发生。此外,给予一名突变患者的卵子体外▲注射一定剂量的野生型TRIP13 cRNA,可使卵子成功排出第一↘极体。从而为未来开展临床患者的基因治疗奠定了基础。


                给予一名〓突变患者的卵子体外注射一定剂量的野生型TRIP13 cRNA,可使卵子成功排出第一极体

                据悉,王磊教授及桑庆副研究员为本论文的共同通从别墅院内走出来讯作者。复旦大学生物医〓学研究院博士后张治华,上海交通大学附属第九医院院生殖中心李斌、上海ξ 集爱遗传与不育诊疗中心伏静、上海交大附属国际和平妇幼保健院李蓉医生、江苏省人民医院生殖中心刁飞扬医生、沈阳◇菁华医院生殖中心李彩虹医生为共同第一作者。

                近年来,复旦没想到这个家伙大学王磊、桑庆团队联合其他研究者目前已发现了人类早期生殖过程你们两个中的4种新孟德尔∩疾病,9个新致病基因并明确了部分基因的致病机制。成果相▅继发表于NEJM (2016), Science Transl Med (2019), Am J Hum Genet (2016, 2017, 2018, 2020)等。为相关患者的遗传咨询及实现辅助生殖中的精准医学实践奠定了基础。

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