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                《自然》子刊揭示:从进食▓到禁食,这种肠激素是控制肝脏脂肪生成的关键!
                4天前
                FGF15/19通过调节肝脏中的基因表达来我且问你抑制脂肪产生,但是这种调节●在非酒精性脂肪肝(NAFLD)中的状态是异∑常的。

                肝@脏脂肪生成在维持全身能量稳态中起〓着至关重要的作用,其通何林过形成富含甘油三酸酯(TG)的︽极低密度脂蛋白,将能量分配给非肝我天使一族组织。正常情况下,肝∩脏脂肪受到严格的调控,但在肥胖引起的非酒精性脂肪肝和糖尿病碧绿色光芒再次一闪中升高。

                成纤维细胞生长因子-15/19(小鼠是FGF15,人是FGF19)是一种进食后期状态的肠激素,由胆汁酸核受体——法尼脂X受体(FXR / NR1H4)诱导,从而确保从进①食到禁食状态的新陈代了谢平稳过渡。同时,FGF19部分通过小异源二聚体伴侣受体(SHP / NR0B2)调节其餐后功能。然而,FGF15/19降低肝脂质水平的机制尚不明确。

                对此,11月24日,来自美国伊利诺伊大学厄本ξ那-香槟分校的研究人员在《自然-通讯》上发表研究,他们发现,FGF15/19通过调节肝脏中的基因表达来抑制脂肪产生,但是这种调节在非酒精性脂肪肝(NAFLD)中的状态是异常的


                https://www.nature.com/articles/s41467-020-19803-9

                在对禁食12小时的小鼠重∏新喂食后,研究人员↑检查了关键脂肪生♀成基因的时悬浮在头顶序表达,包括◤脂肪酸合酶(Fasn)、固醇调节元件结合蛋随后看着顿时大笑了起来白1(Srebp1)和乙↓酰辅酶A羧化酶1(Acc1)。结果发现,脂肪生成基因最初在进食时被诱导,而在进食后被抑制。在进食后期状态下,Fasn的抑制依赖①于FGF15和SHP,因此在敲除FGF15或SHP的小鼠中,其mRNA和蛋白质水平均增加得更快,而且水平更高。


                进食后期状态下,脂肪形成基因的转恭敬开口说道录抑制既依赖于FGF15,也依赖于SHP。

                接下来,研究人员检查了FGF15/19在抑制脂肪生成基因中的作用。GO分析显示,在FGF19处理〖的小鼠中,有791个基因被下调,951个基对手因被上调,并且∑ 脂肪生成基因在被下调的基因中占有非常高的比例。FGF19处理的小鼠肝脏一口鲜血喷洒而出的SHP ChIP-seq分析显示,可能被甲基化的CpG岛约占SHP顺反组的80%。这些≡结果表明,FGF19介导的Fasn抑制依赶到赖于SHP,并且这种抑制部分是通过DNA甲基化费尽力气才赶过来实现的。


                FGF19处理后,脂肪生成基因的SHP占有率和DNA甲基⊙化增加

                进一步的研究表明,对小鼠进行FGF19处理或SHP过表达以DNA甲基ぷ转移酶3a(DNMT3A)依阳正天朝火焰笑着点了点头赖性方式抑制脂肪生成。FGF19通过磷酸化介导的【SHP激活将DNMT3A募集到脂肪生成基因,从而通过DNA甲基化导致表观遗实力传抑制。

                此外,研究人员在NAFLD患者和肥胖小鼠中五一二冷哼一声发现,SHP和DNMT3A的占有率以及脂肪生成基◆因的DNA甲基化均较低,且基因表■达升高

                在高脂饮食的肥胖小鼠中,Fasn启动子上SHP和DNMT3A的占有轰率显著降低,而Fasn和Srebp1启动〗子上的DNA甲基化也降低了。同时,肥胖小鼠中这些基因的九九眼中精光爆闪mRNA水平增加了4倍以上。


                在肥胖小鼠中,SHP和DNMT3A的占有率以及脂肪生成基因◤的DNA甲基化程度均较低,且基因表达神色升高

                在NAFLD患者中,关键的脂肪形成】基因Fasn、Srebp1和Dgat1的mRNA水平显著♂增加,而DNMT3A的mRNA水平则适度增加,SHP mRNA水平几乎『没有变化。尽管患者的DNMT3A和SHP的蛋白我再决定怎么攻打这金帝星质水平没有变化,但3种脂█肪形成基因在DNMT3A和SHP中的占有率降低,这与降低都是一场诡异的DNA甲▼基化是一致的。这◤些结果表明,DNMT3A的占有率降低和脂肪生成基因的DNA甲基化降低导←致了NAFLD患者的基因表达升高


                在NAFLD患者中,脂肪形成死基因上DNMT3A和SHP的占有率以及DNA甲基化降低

                总之,这项研究可还是没有黑蛇证明了FGF15/19和其□ 激活的SHP通过将DNMT3A募集到脂肪生成基因上来积极抑制进√食后期状态下的肝脏脂肪生成。这种主动抑制♀作用一方面限制了进食●后脂肪基因的mRNA和轰蛋白质水平的增加,另一方面也有助于从进食状态向禁食状态转变。然而,这种作用▽在NAFLD患者和肥胖小鼠中很可能失调。因此,本研究恭喜了中鉴定的FGF15/19-SHP-DNMT3A轴可能为NAFLD和其他肥胖相关疾病提供治疗选择。

                参考资料:

                https://www.nature.com/articles/s41467-020-19803-9

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